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西地那非

POST TIME:2019-01-06 13:53编辑：摆渡化学 READ:

产品名称:西地那非

CAS:139755-83-2

别名：西地那非;1-[4-乙氧基-3-[5-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪;碱式西地那非;西地那非原料药;西地那非CAS:139755-83-2;SILDENAFIL西地那非;西地那非溶液,100PPM;1-[[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧-3-丙基-1H-吡唑并-[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]璜酰基]-4-甲基哌嗪

英文名：Sildenafil

熔点 187-189°C
闪点 9℃
储存条件 Refrigerator
酸度系数(pKa)pKa 8.7 (Uncertain)
InChIKeyBNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N
CAS 数据库139755-83-2(CAS DataBase Reference)

治疗男性勃起功能障碍的口服药西地那非是治疗男性勃起功能障碍的口服药，是由美国辉瑞制药公司研发用于治疗心血管疾病的5-磷酸二酯酶抑制剂的时候意外发现这一种药对病者的性生活有改善。1998年3月经美国食品药品管理局批准用于治疗男性勃起功能障碍的处方药,成为临床上第一个专门用于治疗男性勃起功能障碍的口服药。
常见的不良反应有头痛、头晕、颜面潮红、消化不良、鼻塞、视觉异常，这种异常可能表现为蓝/绿颜色辨别异常、光感增强或视物模糊。
比较严重的不良反应还包括：卧位血压下降和心输出量下降，此外临床研究显示服用西地那非后进行性行为，发生心脏异常的几率增加，这包括心绞痛、头晕、恶心等症状，并有可能造成心源性猝死。
化学性质柠檬酸西地那非(Sildenafil Citrate)：C22H30N6O4S?C6H8O7。 [139755-83-2]。
用途为V-磷酸二酯酶抑制剂，用于治疗勃起机能障碍。
生产方法方法1：3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯(I，24.1g，0.132mo1)和硫酸二甲酯(16.8g，0.133mo1)混合，在90℃加热2h。将反应液溶于二氯甲烷，用碳酸钠溶液洗。分出有机层，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，剩余的固体用300g硅胶层析，以二氯甲烷洗脱，得24g无色的油状物的1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅱ)，收率79%。R_f 0.8(硅胶；二氯甲烷：甲醇：乙酸=80：20：1)。
化合物(Ⅱ)(20.2g，0.10mo1)悬浮于6mol/L的氢氧化钠溶液(50ml，0.30mo1)中，在80℃加热反应2h。加50ml水稀释，以25ml浓盐酸酸化。过滤得到12.3g淡棕色结晶的1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸(Ⅲ)，收率71%，熔点150-154℃。
将化合物(Ⅲ)(12.1g，0.072mo1)分批加到13ml发烟硫酸和11ml发烟硝酸的混合液中，保持温度在60℃以下。加毕，在60℃反应过夜。冷却至室温，倾入冰中。滤集沉淀，得11.5g白色的固体的1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-羧酸(Ⅳ)，收率75%，熔点124-127℃。
将化合物(Ⅳ)(11.3g，0.053mo1)加到50ml氯化亚砜中，回流3h。冷却，减压蒸出过剩的氯化亚砜。将油状的剩余物溶于50ml丙酮，然后将此丙酮溶液小心地加到50g冰和50ml浓氨水的混合液中。滤集沉淀，得8.77g淡黄色固体的1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-羧酰胺(V)，收率78%。
将化合物(V)(3.45g，16.2mmo1)和二氯化锡二水合物(18.4g，81mmo1)悬浮于乙醇中，回流2h。冷至室温，用2mol/L氢氧化钠溶液调至Ph值9。用二氯甲烷(3×150m1)萃取，萃取液合并，无水硫酸镁干燥。减压浓缩，剩余物用乙醚研磨，得2.77g类白色固体的4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酰胺(Ⅵ)，收率94%，熔点98～101℃。
将化合物(Ⅵ)(3.0g，16.4mmo1)、4-二甲氨基吡啶(0.02g，0.164mmo1)和三乙胺(3.34g，33.0mmo1)溶于50ml二氯甲烷，在0℃和搅拌下，再加入溶于50ml二氯甲烷的2-乙氧基苯甲酰氯(6.1g，33.0mmo1)的溶液。任其升至室温，搅拌2h。减压蒸出溶剂，剩余物溶于250ml 19：1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂中．用100ml lmol/L盐酸洗，无水硫酸镁干燥。减压浓缩，粗品用200g硅胶层析，以97：3的二氯甲烷-甲醇洗脱，得到粉红色固体。用乙酸乙酯-己烷结晶，得2.2g淡粉红色固体的4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酰胺(Ⅶ)，收率40%，熔点153-155℃。
氢氧化钠(54g，1.35mo1)和224ml 30%双氧水溶于2000ml水，分批加入化合物(Ⅶ)(233g，0.676mo1)，再加入700ml乙醇，回流2h。冷却，减压浓缩。在冷却下，往剩余的固体中加入380ml 2mol/L盐酸，然后用二氯甲烷(1× 700m1,3×200ml)萃取。萃取液合并，先后用碳酸钠溶液(3×400ml)和300ml盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物用1000g硅胶层析，用逐渐含0%到含1%的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。粗品用300ml乙醚研磨，得152.2g无色固体的5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]吡啶-7-酮(Ⅷ)，收率72%，熔点143～146℃。
在0℃和氮气保护下，将化合物(Ⅷ)(10.0g，32.1mmo1)分批加到20ml氯磺酸中，搅拌过夜。小心倾入150ml冰水中，用9：1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂(4×100ml)萃取。萃取液合并，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得12.8g白色固体的5-(5-氯磺基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]吡啶-7-酮(Ⅸ)，收率97%，熔点179-181℃。
将化合物(Ⅸ)(750mg，1.80mmo1)悬浮于50ml乙醇，在室温和搅拌下，加入4-甲基哌嗪(5.50mmol)，搅拌4天。减压蒸出溶剂，剩余物溶于100ml9：1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂，用100ml饱和碳酸钠溶液洗。水层再用二氯甲烷-甲醇(3×100ml)萃取。所有有机层合并，无水硫酸镁干燥。减压浓缩，剩余物用甲醇-二甲基甲酰胺结晶，得西地那非，收率88%，熔点187-189℃。
方法2：在叔丁醇钾存在下，化合物(X)在丁醇中回流8h，得到西地那非，收率90.2%。

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